喹诺酮类抗生素作用机制喹诺酮类药物作用的必需效结构为__

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文本导读：

1. 喹诺酮类药物作用的必需效结构为__
2. 喹诺酮类药物的抗菌机制
3. 喹诺酮药物的作用机制是什么

喹诺酮类药物作用的必需效结构为__

喹诺酮类药物作用的必需效结构为3位羧酸和4为酮基。

喹诺酮类药物是一类普遍用于治疗细菌感染的抗生素，它们的作用机制主要触及到细菌DNA代谢的抑制。这类药物的结构特点是含有喹啉酮骨架，其中包括了3位的羧酸和4位的酮基。这两个结构局部在喹诺酮类药物的生物活性中起到了至关重要的作用。

在喹诺酮类药物的分子结构中，3位通常是一个羧酸基团（-COOH）。这个羧酸基团在细菌细胞内发扬着关键的作用。它经过与细菌DNA酶（DNA gyrase）结合，搅扰了DNA的分解和修复进程。

DNA gyrase是一种关键的酶，它在DNA复制和细胞分裂进程中起到了重要作用。经过与DNA gyrase结合，喹诺酮类药物抑制了DNA的超螺旋化，阻碍了DNA链的解旋和分解，从而阻碍了细胞的正常分裂和生长。

喹诺酮类药物的分子结构中，4位是一个酮基（-C=O）。这个酮基在细菌细胞内也具有重要作用。它与DNA酶结合，构成药物-酶复合物，抑制了DNA的分解。这种抑制造用是经过喹诺酮类药物与DNA酶结合，阻止了DNA链的延伸和衔接，从而搅扰了DNA的复制和修复。

喹诺酮类药物的特殊结构使其在细菌细胞内发扬了清楚的抗生素活性。它们主要针对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，包括许多耐药菌株。但是，由于临时和滥用运用抗生素，细菌对喹诺酮类药物的耐药性逐渐添加，因此在运用这类药物时需求严厉依照医生的建议和处方来运用，以防止发生耐药性和维持这类药物的疗效。

喹诺酮类药物的抗菌机制

喹诺酮类和其他抗菌药的作用点不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA歪曲成为袢状或螺旋状（称为超螺旋），使DNA构成超螺旋的酶称为DNA盘旋酶，喹诺酮类阻碍此种酶，进一步形成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。它们对细菌显示选择性毒性。以后，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而普遍传布。本类药物则不受质粒传导耐药性的影响，因此，本类药物与许多抗菌药物间无交叉耐药性。

喹诺酮药物的作用机制是什么

（一）前言：始于磺胺药物及青霉素的化疗药物的不时开展对感染症的治疗取得了清楚的效果。但是，随着新药的临床运用，出现了临床分别菌变化及发生耐药性等的新效果。这种耐药性细菌之所以急剧添加，缘由之一是耐药性遗传因子多为转位性遗传体，故由某遗传体向其它遗传体的转位子的转位不受药物选择的影响，转位率高。而耐药性遗传因子一旦转位到胞质遗传体上时，胞质遗传体就变成了耐药性遗传因子，经过结合传导使其菌(种)具有了耐药性。此外，药物的化学结构，如β一内酰胺类抗生素、氨基糖甙类抗生素、四环素类抗生素等药物，其基本骨架固定也是耐药性菌添加的缘由。耐药性机制多为酶招致药物失活及水解。担负发生这种酶的遗传因子易于变异，并可扩展其基质特异性，对具有共同基本骨架的药物不少场所可显示出交叉耐药性。与之相对，也还存在由染色体性遗传因子所发生的耐药性菌。这种耐药性菌的发生需求较长时间，且发生后将耐药性传导给其它菌种的机率也很低。因此，由染色体性遗传因子发生耐药性菌的这种药物在临床上可较临时地维持动摇的疗效，吡啶酮羧酸或喹诺酮类分解抗生素是有代表性的此类药物。基于上述理由而在当今倍受关注。以下，以喹诺酮类分解抗生素中的新喹诺酮药物为中心，对其构效关系作用机制及耐药性机制造以论述。（二）构效关系：自1962年宣布萘啶酸（Nalidixic acld NA）以来，又化学分解了许多本类药物的相似化合物，现对其构效关系作—论述。其中，由于抗菌作用强，药代动力学良好而倍受关注的化合物有米洛沙星(Miloxaein MLX)、吡咯米酸(Piromidic acid PA)、吡哌酸(Pipemidlc acid PPA)及西诺沙星(Cinoxacin CINX)。这些化合物的基本骨架为萘啶，喹啉、吡啶并嘧啶及噌啉。其发生抗菌作用所需的结构被以为是含羰基、羧基及氮原子的吡啶酮羧酸局部。故本类药物统称为吡啶酮羧酸类分解抗生素。但是，1978年及1979年相继宣布的在喹啉环、萘啶环上引入氟的诺氟沙星(Norfloxacin NFLX)及依诺沙星(Enoxacin ENX)与原有的吡啶酮羧酸类抗生素相比，在增强抗菌作用、扩展抗菌谱、代谢动摇、组织转运性良好等方面均失掉了清楚的改良。继之，1981年宣布了氧氟沙星(ofloxacin．OFLX)，1983年宣布了环丙沙星(Ciprofloxaein CPFX)。至此，这些新吡啶酮羧酸类化合物的共同基本骨架均为吡啶酮环与其它环状结构缩环化合物。从狭义下去讲，即为具有喹啉骨架的化合物，故将吡啶酮羧酸改称为喹诺酮。迄今为止，在宣布的有吡啶酮羧酸类抗生素的论文中所运用的总称简直均为喹诺酮。本文亦将该类化合物均称之为喹诺酮。以萘啶酸为终点的喹诺酮类分解抗生素经过母核氟原子的引入，扩展了抗菌谱，增强了抗菌效能，改善了体内静态，作为新一代喹诺酮类抗生素而倍受关注。吡啶酮羧酸类药物结构如本刊上期的[喹诺酮类药物临床须知]图2所示，作为基本骨架，有位于双元环右侧的吡啶酮羧酸结构。若以NA、PA、PPA、MLX及CINX为第一代，那么，被称之为新喹诺酮的第二代的ENX及妥氟沙星(‘Tosufloxacin tosilate，TFLX)则有萘啶母核，NFLX、OFLX、CPFX及洛美沙星(Lomefloxacin LFLX)有喹啉母核，且各自母核的6位上均引入了氟原子。这些药物的主要抗菌活性如表一所示。第一代的NA、PPA虽对革兰氏阴性杆菌显示出抗菌活性，但对革兰氏阳性菌的活性较弱。与之相比，新喹诺酮的NFLX、OFLX、ENX、CPFX，LFLX及TFLX扩展了抗菌谱，不只对革兰氏阳性菌显示出抗菌活性，且抗菌作用清楚增强。当具有萘啶母核的NA的6位上引入氟原子后，增强了对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌，绿脓杆菌的抗菌作用，而在7位上引入哌嗪基后，则进一步增强了抗菌作用。这是由于这些取代基的引入增强了对喹诺酮类药物靶向部位脱氧核糖核酸促旋酶（DNA—Gyr—ase）的抑制水平，从而增强了抗菌作用。含喹啉母核的NFLX、OFLX及CPFX等也异样增强了抗菌作用。此外，与NA相比，新喹诺酮类药物过度地增大了亲水性，对革兰氏阴性菌通透性良好，消弭了脂聚糖所致的通透阻碍，这也使其抗菌谱及抗菌作用失掉了扩展和增强。在喹啉母核6位引入其它卤素等取代氟，对其抗菌作用停止研讨，结果，发现这些元素更能比氟增强抗菌作用。在8位上也停止了引入取代基的研讨。如所示，X=CH的喹啉骨架，X=N的萘啶骨架在抗菌作用方面无大差异，但引入氟、氯后，增强了对革兰氏阳性菌的抗菌作用。对1位取代基的研讨来看，环丙基显示出最强的抗菌活性。1位取代基对立菌作用有如此大的影响，标明药物与靶向部位的相互作用亲密相关。再从对7位取代基的研讨来看，若在TFLX中引入氨基吡咯烷基，则比NFlX、CPFX的哌嗪基更能增强对革兰氏阳性菌的抗菌作用。以上，以新喹诺酮药物为中心，引见了母核各位置取代基的作用。当然，仅仅是引见了抗菌作用与结构的关系。作为抗菌剂，其作用特点的发扬与化合物全体的物性亲密相关，其中，就有一个亲水性的效果。对分配系数与抗菌作用之间的关系停止的研讨标明，分配系数临近-1的化合物具有良好的抗菌作用。（三）喹诺酮类药物对临床分别菌的抗菌作用：统计了喹诺酮类抗生素1986~1988年搜集的临床分别细菌的抗菌作用MIC90，结果如所示。关于革兰氏阴性菌，新喹诺酮类抗生素的抗菌作用为：CPFX＞TFLX＞OFLX、AM-833＞LFLX、ENX、NFLX；关于革兰氏阳性菌，TFLX最强，其次为OFLX＞CPFX＞AM-833。TFLX对厌氧菌的脆性拟杆菌(B，Fragilis)、C．Perfringens也显示出强抗菌作用。有关新喹诺酮类抗菌剂对其它微生物抗菌作用的报告较少。据报道，新喹诺酮类抗生素对弯曲菌属、军团菌属、细球菌属、Chlamydia traehomatis、结核杆菌显示出十分强的抗菌作用。新喹诺酮类抗菌剂已临床运用五年以上，随着用量的添加，新喹诺酮耐药性菌的出现惹起了人们的关注。在日本正在停止这方面的调查，对过去六年调查的结果标明，喹诺酮类抗生素分别的耐药菌绿脓杆菌占10～17％，粘质沙雷氏菌占25～34％，金黄色葡萄球菌占2～5％，从用药的细菌中也分别出耐药菌，耐药率在各菌种间有较大动摇。作者等对1987年分别的123株粘质沙雷氏菌的不同反省项目及不同医院的耐药菌的分别率停止了研讨。结果标明，耐药菌分别率因不同反省项目及不同医院而差异很大。另外，恣意选择粘质沙雷菌喹诺酮药物敏感菌株，对体外耐药性菌出现率停止研讨，结果标明，不同菌株的频度差异为10～1000倍。因此，调查的结果反映了给药方法(能否临时给药)，患者种类(能否为大医院患者；或是住院病人或是门诊病人)等分别菌意向，许多场所耐药菌的比例因细菌的分别条件而有清楚差异，因此，为了掌握耐药性菌意向，必需对临床分别菌株的背景停止充沛的研讨。（四）喹诺酮抗生素的作用机制：遗传因子实质就是脱氧核糖核酸(DNA)。具有双螺旋环状结构的细菌染色体DNA长度约1500μm，可以想像，如此庞大的物质要容纳于长度仅1μm左右的菌体内，DNA一定是以高次结构的形状陈列规律地折迭起来。在十分紧张的条件下溶菌后，用显微镜观察染色体DNA，结果，可以捕捉到以某一点为中心的密密的环状高次螺旋结构的DNA。随着菌的分裂，该染色体DNA正确地分配成子细胞的进程十分复杂。需求有许多酶的参与。DNA分配成子细胞时，局部高次螺旋结构依次局部解旋，重新分解与亲代DNA‘完全相反的DNA，同时，解旋的DNA重新构成原来的高次螺旋结构。这就是DNA复制，被称之为DNA超螺旋型或解旋型(松弛型)。 DNA分子中遗传信息的复制、向RNA(核糖核酸)的转录，与其它遗传因子的重新陈列需求多种酶向DNA分子中的碱基聚合。在某种拓扑(Topology)结构的DNA分子中，碱基可以与酶相互作用，但某些其它结构则不能。例如，超螺旋结构可以使环状双链的双螺旋反绕。反绕使螺旋内碱基向外，从而遭到酶的作用。参与这种DNA超螺旋或解旋型结构转化的酶是DNA旋转酶。DNA促旋酶为分子量约40万的蛋白质，该蛋白质由二组被命名为A、B的亚单位(或称亚基)对构成。超螺旋的构成需求三磷酸腺苷(ATP)。ATP分解时释放出的能量是超螺旋构成的动力。在没有ATP存在的状况下，虽然十分缓慢，但DNA促旋酶可使负的超螺旋环解旋。在DNA促旋酶存在下，环被切断时，使酶变性后停止观察，可以发现亚单位A与切断点的两5’末端结合。这标明DNA被切断时发生的末端相互防止离去。切断点的两5’末端区分与亚单位A结合，并且，其2个亚单位A经过亚单位B结合。DNA促旋酶约150碱基对的DNA断片结合，大局部结合的DNA断片缠绕于酶上。 NA等喹诺酮类药物具有抑制DNA促旋酶的作用。药物对DNA促旋酶的抑制造用停止的研讨标明，对超螺旋结构活性的50％抑制浓度(ID50)CPFX为重1.0μg/ml，OFLX3.1μg/ml，NFLX 2.4μg/ml，PPA 156μg/ml，新喹诺酮药物作用强。另外，对松弛型，即解旋作用的50％抑制浓度CPFX为00.17μg/ml，OFLX0.34μg/ml，NFLX0.5μg/ml，PPA 6.1μg/ml。由于对DNA促旋酶的抑制浓度与MIC值相近，故标明喹诺酮类药物的抑制造用系抑制DNA促旋酶对松弛型DNA的活性。（五）药物的菌体内通透及通透孔的通透性：NA及PA的细胞内通透是经过脂多糖(LPS)侵入菌体内，新喹诺酮抗菌剂是经过通透孔侵入菌体内的。普通来说，通透孔是水溶性物质容易经过的孔，而新喹诺酮抗生素的分配系数与NA、PA相比，更增大了亲水性，从这一点也可以想象出新喹诺酮抗生素的抗菌强度。新喹诺酮类抗生素进入菌体内的量较NA多30～50倍。这也标明了新喹诺酮药物的菌体内通透性优秀。（六）耐药性机制：体外研讨标明，NA耐药性菌由于促旋酶A或促旋酶B的变异，即DNA亚单位A发作变化或亚单位B发作变化而降低药物对DNA促旋酶的抑制造用。经过MIC比拟可以发现，促旋酶A变种对各种喹诺酮药物均显示出耐药性，而促旋酶B变种则因药物而异，即使出现耐药性也较弱。体外NA耐药性菌的分别率为10-7~10-8。当然，分别频度因菌种、菌株的不同而各异。例如，恣意选择粘质沙雷氏菌喹诺酮敏理性菌株，区分停止耐药性菌的分别率研讨。结果，其频度为10-4~10-8。这种耐药性菌出现频度的差异反映了临床分别细菌中的喹诺酮耐药性菌的分别率。对从自然界分别的4种喹诺酮耐药性菌的耐药性机制停止了研讨。首先，精制耐药性菌的DNA促旋酶，分红亚单位A(Ar)，亚单位B(Br)。然后，从敏理性菌中也分出亚单位A(As)、亚单位B{Bs}，在体外再构成各自亚单位，对喹诺酮药物如何抑制各DNA促旋酶活性停止研讨。在临床分别的NA耐药性菌中，耐药性值不很高，有些也显示出中等水平的MIC。其中，有的菌株对β-内酰胺类抗生素及氨基糖苷类抗生素同等时显示出耐药性。故可以以为其耐药性机制为通透孔变异所致。当然，详细的解析还是今后的研讨课题。（七）其它效果：最近，作为药物的作用之一，“抗生素后效应(PAE)”格外引入注目。所谓PAE系指将药物一定时间作用于细菌，药物消弭后细菌恢复到与未给药相反形状之前的药物影响。在这里，PAE强度用细菌恢复正常所需时间来表示。氨基糖甙类、氯霉素、利福平、四环素等具有PAE效果，β-内酰胺类抗生素，特别是对革兰氏阳性菌具有PAE效果，新喹诺酮的CPFX也有PAE效果。PAE意味着药物靶向部位不只一个，有能够有第二、第三作用部位，或意味着主要靶向作用部位与药物的亲和强度。包括新喹诺酮类抗生素，药物的PAE随剂量而变化，故PAE在思索体内效果，特别是用药量上是重要的。（八）结语：新喹诺酮类抗生素的构效关系已逐渐被说明，加之具有抗菌谱广，抗菌作用强及作用机制的特异性，良好的细胞内通透性等种种特点，应该说是值得关注的一类药物。

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